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Sangamo Therapeutics，这家1995年确立的基因治疗先驱最近烦心事不少。

克日，Sangamo 宣布了战略调整设计，这也意味着公司要在美国裁员27%。通过营业和结构调整和其他设计接纳的降本行动，Sangamo预计每年可节约约3100万美元，为公司提供接下来12个月的运营资金。此外，手艺运营执行副总裁 R. Andrew Ramelmeier 博士将于今年7月脱离公司。

3月17日，公司通告称Novartis和Biogen划分决议终止了互助协议：与Novartis互助始于2020年7月，基于ZFN配合开发三个临床前CNS管线；与Biogen互助始于2020年2月，基于ZFN和AAV载体配合开发治疗tau卵白病的ST-501、治疗PD的ST-502、靶向DM1等四种临床前基因疗法。

去年1月，公司通告称Sanofi决议终止互助协议：这项始于2014年1月的互助，基于ZFN配合开发治疗SCD的临床前通用型细胞治疗药物，终止前已进入I/II期临床。

Sangamo的市值已从高点的26亿美元，一起滑落至2.7亿。

Sangamo因其坚持——或者说垄断ZFN手艺蹊径而着名，总裁兼首席执行官和董事会成员Sandy Macrae博士曾获得过诺贝尔医学奖（2013年）提名。普遍的涉及领域、怪异的研究平台，另有精明的互助管线，Sangamo一直是基因治疗领域的旌旗之一，但现在，这面伶仃的旌旗似乎已经失去了荣耀和色彩。

在Sangamo与ZFN手艺摇摇欲坠时，另一边，CRISPR手艺又传来新的重磅融资：Beam衍生公司Orbital获2.7亿美元A轮融资，Orbital 将 LNP 和 VLP 以及环状 RNA 连系在一起，正在 RNA 手艺、递送方式、数据科学和自动化的交织点构建一个手艺平台，涉足下一代疫苗、卵白质替换品和免疫调治剂，并正与大型制药公司在内的潜在互助同伴相同互助。

ZFN与CRISPR作为两代基因编辑工具，其冰火两重天的现状值得玩味。

ZFN独行侠

Sangamo Therapeutics公司总部位于美国加州里士满，于2000年上市。在公司时任CEO Edward Lanphier的起劲下，ZFN手艺从设计、优化莅临床应用的整套手艺系统的专利被Sangamo*锁定，再也没有其它机构从事ZFN的研发。

ZFN是一个带定位系统的基因铰剪，锌指卵白用于识别和连系特定的基因序列，FokI核酸内切酶可以通过二聚体化特异性地切割目的基因，而且可以切割真核基因组的随便识别序列。

ZFN的主要优势在于基因修复方式多样、精准替换基因、对基因表达强度影响较小。与CRISPR相比，ZFN作为基因编辑工具的主要劣势是开发高质量基因编辑产物费时且繁琐。虽然这种显著的差异仍然存在，但Sangamo已经改善了开发历程，周期由三个月缩短至10天，并削减了它的用度。

由于Sangamo的研究和开发事情，ZFN在基因编辑领域取得了多项*：*个编辑人类细胞基因、*个编辑体外基因和*个编辑体内基因。

Sangamo具有先发优势，但从ZFN被发现到现在已近40年，Sangamo确立也近30年，公司还尚未有冲线的产物。反观更晚起步的CRISPR，今年已经撞线在即，Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 提交了用于镰状细胞病和 β 地中海血虚治疗的 exa-cel 的 BLA 申请，Bluebird bio 提交了基因治疗 lovo-cel 上市申请（BLA），用于 12 岁及以上有血管闭塞事宜史的镰状细胞病（SCD）患者治疗。

凭证Sangamo的公然信息，其进度最快的管线是与辉瑞公司互助的血友病A项目（此前的SB-525），为肝靶向 AAV 基因疗法，辉瑞正在主导临床III期的研究，以评估在中度或重度 A 型血友病成年男性介入者中的临床疗效和平安性。

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▲ Sangamo公司最新管线情形，泉源：公司Q1财报

在Sangamo的*季度财报电话会上，公司宣布了接下来的三大战略重点：

Nav1.7和Prion，这是Sangamo神经学表观遗传调控领域的重点临床前项目，Nav1.7用于治疗慢性神经性疼痛，预计将于2024年提交IND，Prion设计在2025年提交IND。

针对法布瑞氏症（此前的ST-920）的III期临床准备，该病是因Ｘ染色体上泛起缺陷而导致的遗传疾病，它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因发生缺陷，Sangamo示意其产物在I/II期试验中已展现出优越的平安性，正在推进III期试验的设计。

TX200 CAR-Treg 临床研究，TX200用于实体器官移植，Sangamo设计通过I/II期临床研究推进 TX200在肾移植中的应用，并设计加速剂量递增。

从公司最新的管线列表可以看到，Sangamo的重点项目所有为自有管线，互助项目和此前比可以用寥若晨星来形容。Sangamo在独行侠的路上似乎越走越远。

手艺生长，需要开枝散叶

当业内对比ZFN与CRISPR时，无一不提到ZFN面临的一大问题是专利上的封锁。

专利一直是基因治疗领域的要害竞争壁垒，Sangamo爽性从源头阻止这个问题，以是ZFN领域只有Sangamo自己试探前路，这也导致ZFN手艺自问世至今没有获得大规模的应用，也没有突破性希望。

CRISPR手艺则在“不那么体面”的专利之争中迅速生长。2013年11月，张锋连同Doudna等人配合确立了Editas Medicine，但最终由于专利方面未谈拢，Doudna便选择了单飞并于2014年确立了Intellia Therapeutics。此外，Charpentier也没有闲着，其同样于2013年确立了CRISPR Therapeutics。现在，这三家企业已成为CRISPR基因编辑手艺领域的头部企业。

CRISPR在一起的专利纷争中，不停有细分路径泛起，如2016年碱基编辑泛起，可以做到定点的修饰某一个或者某几个点突变，能够定向改变基因组中某个特定位置的特定碱基，而且只改变单个目的碱基，而不会影响到其他碱基；2019年刘如谦博士公然的指导编辑可以实现4种碱基之间的随便变换及小片断的精准插入和删除。

▲ ZFN与CRISPR手艺相关公司时间线/ 动脉新医药整理

针对专利问题，结构CRISPR手艺的众多公司一方面想设施绕开CRISPR-Cas9，另一方面，在想设施争取尚未灰尘落定的专利。辉大基因自主开发的CRISPR-Cas13系统——Cas13X（也称为Cas13e）和Cas13Y（也称为Cas13f），既可以降低RNA的靶基因表达，还可以通过刷新与脱氨酶连系进而实现RNA单碱基编辑，且编辑效率靠近80%；吐露港生物（ToloBio）在美国申请Cas12卵白诊断专利，公司行使Cas12a的反式切割活性开发了HOLMES诊断系统，在专利上与Mammoth Biosciences睁开了艰难的竞争并击败对手。

这一切，让CRISPR领域更显百花齐放的状态。

反观Sangamo，公司之外的科学家们仍无法领会其筛选和优化ZFN手艺的详细历程，在此之上的进一步完善和提高固然无从谈起。要让手艺飞速发展、着花效果，Sangamo公司内部的少数科学家远远不足以实现这一目的。就算学术界的科学家想要行使Sangamo公司的手艺举行基础研究，好比对某个生物的基因举行定点突变并研究其心理功效，也只能委托Sangamo公司设计和完成，堪称是黑箱操作。ZFN原本基础研究和临床应用方面都显示精彩，却被限制在Sangamo公司内部，无法释放其潜力，损失了原本的先发优势。

从某种意义上说，Sangamo公司对专利的*珍爱，作为商业实践可能照样会写进许多商学院和法学院的案例课本，被人恒久讨论，但ZFN手艺和其相关的研究是否能被铭刻，要被打一个问号。事实岂论在科学上的争执照样商业上的竞赛，最终是为了释放造福人类的潜力。